“以毒攻毒”，是中国的一句老话，如《黄帝内经》所提出的，治病要用“毒药”。唐宋年间，中医会从天花患者的脓疮中取出浆液，植入健康人体中，以产生免疫抗体防治天花。
《枪炮、病菌与钢铁》一书也介绍了人体如何战胜病毒：在抵抗某种使人体受到感染的病菌的过程中，人体将逐步形成特定的抗体，这使得在痊愈之后不大可能再次受到同样病菌的感染。
疫苗的发明，为人类建立了一道防线，免受许多病毒的侵害。我们从出生开始，就在接触各种各样的疫苗。与治疗性药物相比，疫苗研发难度高、周期长，难以成为一家公司的主业。而新冠疫情爆发以来，疫苗新品种的研发才重新进入人们的视野。疫苗产业如何画像，朱雀医药生物产业链研究组为您剖析。
疫苗家族谱
预防性疫苗能够激活免疫系统，使其产生可以长期存在的记忆细胞，在遭遇第二次感染的时候，可以立刻被唤醒，行使保护作用。
疫苗接种对常见的感染性疾病预防的重要性不言而喻，众所周知，像天花、脊髓灰质炎这些古老疾病的消失正是得益于疫苗。下图给出了美国CDC的历史分析，可以看出，通过给儿童接种疫苗，能够有效预防重大疾病（包括百日咳、脊髓灰质炎/小儿麻痹症和天花等）。在没有疫苗之前，很多疾病造成了数量相当可观的儿童死亡，而到了2003年，在普及疫苗接种的情况下，除了百日咳之外，绝大多数疾病都得到了有效控制。
数据来源：Maturitas杂志DOI:10.1016/j.maturitas.2011.01.011、朱雀基金
根据预防类型、研制技术平台、预防种类及是否纳入国家免疫规划，疫苗有多种不同的分类：
数据来源：US HHS、FDA、NMPA、朱雀基金
四大巨头坐拥九成市场
疫苗企业经历一系列的并购整合，形成了辉瑞、默克、GSK和赛诺菲4大巨头。2017年，4大家收入合计239亿美元，占到当年全球疫苗收入的86%(Evaluate Pharma估算~276亿美元)。下图统计了2000年以来四大家之间的主要收购，其中最关键的是辉瑞收购惠氏，获得了目前最畅销的最大单品“13价肺炎球菌多糖结合疫苗（简称PCV13）”。
数据来源：各公司年报、朱雀基金
数据来源：US HHS、FDA、NMPA、朱雀基金
巨头垄断的趋势在未来还将持续，Evaluate Pharma预测2024年国际疫苗市场收入446亿美元，其中，GSK、默沙东、赛诺菲和辉瑞的收入预计分别为107亿、94亿、81亿和73亿美元，四大家合计355亿，占比依旧接近80%。
数据来源：EvaluatePharma、朱雀基金
注：这份预测中NovavaxZ在2024年销售达到26亿美元，主要是基于其管线中一款呼吸道合胞病毒(rsv)疫苗做出的预测，但是这款产品在2019年结束的一项3期临床中未能达到预期目标，所以该预测偏高，四大家未来占比依旧在80%以上，优势依旧可以得到维持。
虽然疫苗种类众多，但是经历研发技术革新及单价或者单种疫苗的多价、多联组合后，大单品集中在上述几家巨头手中：
数据来源：各公司年报、朱雀基金
下图的主要品种是2019年全球销售前十的疫苗产品，合计218亿美元，占4家疫苗销售额的75%：
数据来源：各公司年报、朱雀基金
从上述表格可以看出，畅销的大品种大致可以分2类，一类属于儿童苗，另一类是成人苗。下面分开讨论。
01儿童疫苗
儿童苗方面，讨论前首先要了解一个最关键的点，就是免疫程序规定时间。下图给出了一类苗的法定接种时间和部分婴幼儿二类苗建议的接种时间。
数据来源：中国CDC、药监局、朱雀基金
可以看出几点：
1）这个阶段最大品种就是肺炎疫苗，目前就是辉瑞的13价肺炎球菌多糖结合疫苗（PCV13），连续10年成为全球第一大疫苗单品。对于国内企业来说，拿下这个产品基本就拿下了儿童疫苗市场的半壁江山。由于每年新出生人口可以视作PCV13的潜在市场，假定每年的新生儿中有600万人接受PCV接种，人均2000元，对应120亿市场。2019年该产品只对应120万人，仅考虑新生儿市场，渗透率还不到10%，未来必将成为一个大品种。
2) 儿童苗未来的一个大的空间在于多价多联苗，因为可以减少注射次数、提高依从性，这也是国际上的趋势，比如赛诺菲、GSK有多款联合苗销售排在前十。但是，儿童多联苗绝对不是简单的把几种疫苗联合在一起，而是要考虑到每个基础苗的接种，比如在国内新生儿刚出生时候必须注射乙肝疫苗和卡介苗，在免疫程序不改变的情况下，联合疫苗可以不考虑这两个。剩下的一类苗的组合升级只剩下3个方向：麻腮风痘（在一类苗麻腮风的基础上加上水痘）、多价流脑结合苗（将一类苗A群C群流脑多糖苗升级为结合苗，并进一步开发ACYW135群流脑多糖结合苗，也就是常说的2价流脑和4价流脑）、百白破为基础的联合苗（海外赛诺菲和GSK的百白破五联苗销售分别接近20和10亿美元）。目前我国的疫苗主要还是以一类苗为主，二类苗中的联合苗较少，比如百白破为基础的联合苗在整个百白破的渗透只有10%，未来有较大空间。
数据来源：中检院、朱雀基金
3) 五价口服轮状疫苗可能实际空间有限，主要是首次接种6周龄，年龄小，而且必须在32周龄内完成3剂，在这个期间要接种一系列其他一类苗或者含一类苗的多联苗，窗口期短，参考默沙东全球销售不到8亿美元，这个苗在国内更多还是需要企业销售能力带来渗透率的提升，否则很难有大的销售。
4) 儿童苗市场扩容也会受益于是EV71和水痘苗二针法的普及，但是EV71批签发对应900万人份，而水痘批签发按照两针法对应1000万人份，渗透率均超过60%，空间相对有限。
一句话总结，低渗透 显性改善 购买力必将使得肺炎疫苗成为儿童苗市场第一大品种，而这三个条件也可视作判断产品未来空间的标准。
02成人疫苗
从前文列举的海外主要品种和国内2019年批签发品种，兼顾行业趋势和国情，我们认为未来国内成人疫苗市场的空间来自4个方面：
1） HPV疫苗：
几乎所有宫颈癌都由高危HPV基因型的持续性病毒感染所致，其中约70%的宫颈癌由高危HPV基因型16和18(或HPV 16型和18型)导致，还有20%由HPV 31、33、45、52和58型导致，所以2价和4价理论上可以预防70%的宫颈癌，而9价可以预防90%的宫颈癌。
数据来源：FDA、NMPA、朱雀基金
注：由于HPV是一种性传播病原体，除了宫颈癌以外，还会引起男性和女性的肛门生殖器疾病和口咽疾病，HPV 16型和18型还导致近90%的肛门癌并导致很大比例的口咽癌、外阴癌、阴道癌和阴茎癌。而HPV 6型和11型导致约90%的肛门生殖器疣。这些适应症也获得了FDA批准。
目前上市的HPV疫苗中，默沙东的Gardasil / Gardasil 9系列因为保护的亚型更多，销售近40亿美元。自从2017年上市以来批签发增长迅猛，体现了终端需求的旺盛。考虑到接种疫苗对宫颈癌等癌种防治的必要性，未来国产疫苗的空间来自于接种的普及，所以2价 9价组合对于国产企业来说是一个合理的研发策略，其中2价疫苗通过力争进入国家免疫计划实现接种的普及。
数据来源：相关公司年报、中检院、朱雀基金
2）新工艺的狂犬疫苗
未来随着宠物饲养的增加，间接会带来人用狂犬疫苗市场的扩容，目前国内的狂犬疫苗主要是Vero细胞培养的工艺，而下一代的人二倍体细胞培养工艺能够产生能持久的免疫，目前只有1家有产品获批且占比不足5%。假设将来狂犬疫苗年度批签发维持在6000万支，人二倍体狂疫单价250元/支，市占率提升到30%，对于年销售45亿，也是一个不折不扣的大品种。
数据来源：中检院、朱雀基金
3）四价流感疫苗
流感疫苗的逻辑相对简单：接种率 4价疫苗市占率的双提升。中性情况下假设批签发接种提升至历史峰值5500万支，其中4价占80%，每只100元，对应市场44亿。
数据来源：中检院、朱雀基金
乐观情况下，假设批签发接种提升至历史峰值1.4亿支(接种率10%，美国15-20%)，其中4价占90%，每只80元，对应市场100亿。考虑到流感疫苗原本生产厂家较多，从3价到4价的工艺并不难，未来预计竞争比较激烈。
4）带状疱疹疫苗
水痘-带状疱疹病毒（VZV）是一种具有高度传染性的疱疹病毒，既可在少年儿童中引发水痘，也可在成年人中引发带状疱疹。水痘患者痊愈之后，VZV依然潜伏在人体内，在此期间病毒不会引发病症，但数年之后可能苏醒（原因尚不明确）重新激活，通过神经传播到皮肤，并沿着神经通路产生水泡，是为带状疱疹，常见于免疫力低下的人群尤其是老年人。常见并发症为带状疱疹后神经痛，疼痛可持续数月至数年，严重影响患者正常工作和生活。在中国，每年有近300万成年人受带状疱疹影响。
数据来源：波士顿卫生局、朱雀基金
海外有两种疫苗，默沙东的Zostavax（减毒活疫苗）和GSK于的Shingrix（重组疫苗），由于后者在临床中显示了很好的疗效，上市第2个年就取得销售破10亿美元并迅速挤压Zostavax份额，被视作年销售超50亿美元的潜力品种。
数据来源：相关公司年报、朱雀基金
由于处方药（普瑞巴林）干预可以促进并发症好转，再加上国内老年人的购买力及认知局限，未来带状疱疹疫苗在国内的市场空间需要进一步观察。另外一个疑虑就是目前国内只有一家企业申报重组疫苗的临床，其余申报的均为上一代的减毒疫苗，所以短期内还是要看GSK如何做好医患教育，提高渗透率。
镁光灯外的疫苗产业
国际上没有单独的疫苗大企业，四大家都是发展主业的同时单独做起来的，后续经历了一系列的收购，才形成现在的局面。另外一个原因，疫苗出新品种的速度远远低于治疗性药物，同时研发难度也高，所以没有新药研发公司那么亮眼。
数据来源：NAID、朱雀基金
这是一把双刃剑，意味着疫苗行业的竞争没有新药那么激烈，尤其是在山东疫苗事件和长生事件后，对企业的监管进一步严格。未来小企业生存压力会越来越大而退出，行业龙头的优势会进一步体现。对于上市公司而言，只要抓住儿童苗中的肺炎、百白破多联苗、多价流脑结合苗及成人苗中的HPV、狂犬、流感中的若干个品种，同时拥有直达终端的渠道，就可以在未来的竞争中处于有利的优势地位。
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